以天然产物结构研究为起点，探讨其生物活性及其相关的化学和生物学机制，进而发现和优化药物活性先导化合物，科学利用天然资源、发现新型药物功能分子。在此基础上，采用物理有机化学、生物化学以及细胞生物学等的理论和方法研究天然产物及药物的构效关系、在分子水平上阐明其作用机制。

该方向的代表性成果包括：

【芳香聚酮、生物碱及倍半萜类天然产物新骨架研究】

链格孢菌（Alternaria Nees）是全球分布最广、经济上重要的半知菌类真菌之一，95%以上的种类兼性寄生于植物上，引起多种植物病害。聚酮类化合物为链格孢菌次生代谢产物的主要种类之一，因其结构类型丰富、生物活性多样，成为天然药物化学和化学生物学领域的研究热点之一。近期，我们国重室研究团队从分离于酿酒葡萄梅洛特的链格孢菌MG1（Alternaria sp. MG1）中发现了一对新骨架芳香聚酮类对映异构体(±)-alternamgin，使用NMR、HR-MS、X-ray单晶衍射方法确定了它们的结构和相对构型。HPLC手性拆分后使用实验和计算ECD比较的方法确定了对映体的绝对构型。分别测试了它们对Hela和HepG2的细胞毒性、细胞核损伤活性，PC12细胞氧化性损伤的保护及诱导Hela和HepG2细胞凋亡活性，化合物(-)-alternamgin对Hela和HepG2细胞表现出中等强度的坏死活性，而化合物(+)-alternamgin仅对HepG2细胞表现出坏死活性。相关研究结果发表于Org. Lett. (2019, 21, 1551).

【靶向硫氧还蛋白还原酶的工具分子和药物先导研究】

发展导向生物靶点的小分子探针在药物研究中具有重要意义。近期，我们国重室研究团队基于硫氧还蛋白还原酶（TrxR）能够选择性还原五元环二硫化合物，发展了选择性识别TrxR的TRFS系列小分子荧光探针，实现了在活细胞内原位监测TrxR功能的变化。TRFS系列探针为研究TrxR功能提供了简便实用的工具，大大方便了靶向TrxR的药物发现。在此基础上，针对TRFS系列探针的响应速度相对较慢，以及高浓度的谷胱甘肽（GSH）会轻微地激活其荧光信号而引起检测干扰，我们通过系统的结构-活性关系研究和进一步的结构优化，发展了一个具有极高响应速率和更高专一性的探针Fast-TRFS，阐明了“环化促进的释放”这一过程的结构决定因素，揭示了一个二硫键/二硒键断裂直接导致荧光信号增强的新的传感机制，进一步明确了五元环二硫化合物作为TrxR特异性识别的底物。基于Fast-TRFS的优异性能，我们建立了一种以组织蛋白粗提物为TrxR来源的高通量TrxR活性筛选模型，发现了多种新的TrxR抑制剂。相关研究结果发表于Nat. Commun. (2019, 10, 2745).