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化学生物学

【来源:功能有机分子化学国家重点实验室 | 发布日期: | 作者: 】     【选择字号:
  应用物理有机化学和自由基化学的理论和方法设计合成生物抗氧化剂和抗癌药物分子,从分子水平上研究生物抗氧化剂和作用机理和基元反应、促氧化机制、对癌细胞的凋亡机制以及对转录因子的调控作用和构效关系等。
  自由基生物学和医学已成为生命科学中一个重要的前沿领域。体内自由基的过量产生(氧化应激,Oxidative stress)可以引起细胞膜脂质、DNA和蛋白质分子的氧化性损伤,导致癌症(Nature Reviews Cancer, 2003, 3, 276; Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2004, 44, 239)、衰老(Nature, 2000, 408, 239)和神经退行性疾病(Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3, 205)。使用生物抗氧化剂清除过量产生的自由基和抑制及修复自由基对细胞膜脂质、DNA和蛋白质分子的氧化性损伤可预防和治疗这些疾病(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002, 99, 13969)。目前对DNA、细胞膜脂质和蛋白质的氧化性损伤及使用抗氧化剂分子对其抑制和修复的化学基础、抗氧化剂分子对细胞信号的调控、ROS 生物、生理作用的有机化学基础问题研究是一个前沿热点问题。本学科的研究特色在于应用物理有机化学和自由基化学的理论和方法对生命科学中这个重大问题进行了化学和生物化学基础研究。
  我们先后对维生素E、维生素C、绿茶多酚、黄酮醇及其苷、白藜芦醇及其类似物、姜黄素及其类似物等多种生物抗氧化剂的抗氧化反应动力学和机理、微环境效应及其抗氧化协同作用进行了系统的研究。此外,对自由基反应、电子转移反应、自由基离子反应、光诱导电子转移反应在有机合成中的应用等也进行了研究。
  1.系统研究了5种主要的绿茶多酚及8种黄酮醇及其苷在SDSCTAB胶束、人血低密度脂蛋白、人血红细胞及红细胞膜中对水溶性和脂溶性自由基引发剂引发的脂质过氧化的抑制作用及其与a-生育酚的抗氧化协同抗氧化作用,发现这些化合物在上述体系中都是有效的抗氧化剂,其抗氧化活性及能否与a-生育酚产生抗氧化协同作用,与分子结构、分子的氧化电位、酸性解离常数及引发剂的脂溶性和介质的微观环境等多种因素有关。这些结果为抗氧化剂药物的发展提供了基础数据。相关工作发表在Chem. Eur. J., 2005, 11, 680Free Radic. Biol. Med., 2005, 38, 78等刊物上。
  2.a-生育酚是公认的生物体中最重要的脂溶性抗氧化剂。我们首次在胶束体系中成功地模拟了a-生育酚抗氧化/促氧化作用的相互转化,讨论了反应的机理并求出了在胶束中a-生育酚促氧化反应的速率常数。
  3.白藜芦醇是红葡萄酒中的一种主要抗氧化成分,且具有抗癌活性(Science, 1997, 275, 863)。我们以白藜芦醇为先导化合物合成了一系列白藜芦醇的类似物并系统研究了它们在胶束、红细胞、微粒体、低密度脂蛋白中的抗氧化活性及其对人早幼粒白血病细胞(HL-60)的抗癌作用,发现几个具有邻位二酚羟基的白藜芦醇类似物比天然白藜芦醇具有更高的抗氧化活性,并与其抗癌活性相关;这些化合物可以诱导癌细胞的凋亡(apoptosis, 即程序性死亡)。部分工作在Chem. Eur. J., 2002, 8, 4191Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1637, 31上,国际著名刊物Nature Reviews Drug Discovery, 2006, 5, 493引用了该工作。近年来,本学科与美国布朗大学分子生物学和细胞生物学系的Wyche教授、韩志勇教授合作,对这些化合物的抗癌机理进行了深入的分子生物学研究,发现其抗氧化活性与对白血病细胞的细胞毒性间有很好的相关性,其中一个化合物对乳腺癌细胞具有很强的毒活性,能够显著下调雌激素受体-a(ERa)水平并使细胞周期S期受阻,但对正常细胞没有影响。这是一个前景良好的候选抗癌药物,该成果已在Anticancer Res., 2004, 24, 999Biochem. Pharmacol., 2005, 69, 249上发表。
  4.姜黄素是烹饪调味品姜黄的一种黄色色素,我们合成了一系列姜黄素类似物并系统研究了其在胶束、线粒体、低密度脂蛋白中的抗氧化活性和构效关系。发现姜黄素的酚羟基单元是活性部位,邻位二酚羟基和邻甲氧基酚羟基的姜黄素类似物具有更高的抗氧化活性。相关工作已被Free Radic. Biol. Med.Biochim. Biophys. Acta等接受。我们设计合成的一个姜黄素类似物对乳腺癌细胞具有很强的、特异性的抑制作用,目前正与美国Miami大学生物系合作进行动物实验,取得了很好的进展。
上述研究是在自由基化学和自由基生物学交叉领域进行的特色工作,为自由基生物学和医学提供了重要的基础理论和数据。
 

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