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张浩力教授课题组:双光子激发诊疗一体化有机分子探针的合理设计

医学界曾对各类疾病死亡率进行统计,结果显示:恶性肿瘤、心脏病及脑血管病已经成为世界人口死亡的主要原因。恶性肿瘤作为最大致死杀手,严重威胁着人们的健康生活。传统的医疗模式,将诊断与治疗分离。存在无法实时跟踪治疗过程,降低了病人的生存几率。新的诊疗一体化技术,将诊断和治疗合二为一,可以实时跟踪肿瘤的发生、发展与治疗过程,对肿瘤实施有效精准治疗,著改善肿瘤的治愈效果,降低副作用,提前发现肿瘤分化与转移,并及时采取措施,最大程度提高病人存活率和治愈率。

近日,兰州大学的张浩力团队孙春霖博士,与中国科学院化学研究所姚建年院士以及首都师范大学付红兵教授,兰州大学基础医学院沈蓉博士,生命医学院李婷博士合作。利用理论计算辅助设计了新型双光子吸收荧光分子,该分子同时具有成像和单线态氧敏化活性,并具有刺激开启成像和敏化功能的特性。实现对小鼠活体黑色素瘤的诊疗一体化功能。

诊疗一体化概念的问世已有10余年,近五年来,诊疗一体化研究引起国际生物、材料以及医学领域的广泛重视,相关论文发表迅速增加。这些工作表明,诊疗一体化医学有望成为个性化医疗/精准医疗的一种新的重要策略。然而,目前尚处于发展的初期,面临一些重要挑战,迄今为止还少有实现临床转化应用的报道。其中诊疗一体化药物/探针分子结构的设计是制约这一理念具体实施的关键问题之一。

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光学诊疗技术是最直观和最没有侵入性损害诊断方式,但成像深度是制约该技术发展和实用的关键。双光子过程,相比于传统的单光子激发过程,可以利用两个低能(一般近红外)光子,实现分子的激发。具有穿透深度大,分辨率高和光损伤小的优势。双光子显微成像已经成为光学活体成像和诊断的首选技术。

光动力疗法(PDT)在临床研究和实践两方面都被证明是具有时空精确性的癌症有效疗法。相比于放化疗技术,其可控性更强,副作用最小。光动力学疗法的优势在于对肿瘤部位进行定位治疗的同时又不会对健康组织造成侵入性伤害,从而能够有效降低长期复发率、提高病人的生活质量。光动力学治疗的机制是,通过分子激发态实现对氧气的激发,产生单线态氧,用以杀灭肿瘤细胞。

因此设计同时具有高双光子吸收截面和单线态敏化效率的有机分子,是将二者功能相结合的关键。此外,为了更好的控制诊断与治疗两个阶段所需不同目的,需要在分子上加一个“开关”,用以控制分子的双光子吸收活性,进而控制诊疗一体化进程。

研究人员在本工作中,首次采用了一种简便的理论筛选方法。对一系列二苯乙烯基苯(DSB)结构进行了理论计算,通过激发态进行理论分析的基础上,筛选出一对DSB分子。即末端取代为乙二醇缩醛(Ace-DSB)与醛基(Ald-DSB)两个分子。通过Ace-DSB到Ald-DSB的转化,可以实现分子双光子活性的开启。实验结果证实, 在温和的条件下, 通过 Ace-DSB到Ald-DSB转化, 可以获得26倍双光子吸收截面(λex=760 nm)的增加, 并且双光子激发单线态氧的敏化效率也提高了40倍。最后我们通过β-环糊精在生理条件与活体中实现了这一转化。

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这种 Ace-DSB 分子的开启特性,允许我们通过控制少量转化为Ald-DSB就可以使用双光子激光共焦扫描显微镜(TPLCSM)获得活体细胞的成像诊断,极大的减少了光毒性。经过诊断,在最合适的时机,通过完全的转化为Ald-DSB,实现高效的双光子激发单线态氧敏化效率,有效可控的进行光动力学治疗。实验中,该研究团队成功地实现了小鼠黑色素瘤模型,实现了分子部分开启双光子活性完成诊断,精确确定肿瘤位置和情况下,完全开启双光子活,进而高效对体内黑色素瘤进行光动力治疗。这项研究工作表明了理论辅助设计分子的方法对于诊疗一体化功能分子设计的重要性。

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这一成果近期发表在Chem 上,第一作者为孙春霖博士。

该论文作者为:Chun-Lin Sun, Jun Li, Xiao-Zhen Wang, Rong Shen, Sha Liu, Jian-Qiao Jiang, Ting Li, Qi-Wei Song, Qing Liao, Hong-Bing Fu,* Jian-Nian Yao* Hao-Li Zhang*

Rational Design of Organic Probes for Turn-On Two-Photon Excited Fluorescence Imaging and Photodynamic Therapy

VOLUME 5, ISSUE 3, P600-616,

DOI:https://doi.org/10.1016/j.chempr.2018.12.001


 

 


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